João Barata vence Prémio Rui Osório de Castro/Millennium bcp e aposta na cronoterapia dirigida para melhorar o tratamento da leucemia linfoblástica aguda
O investigador João Barata, do Instituto Gulbenkian de Medicina Molecular (GIMM), venceu a 10.ª edição do Prémio Rui Osório de Castro/Millennium bcp. Em entrevista, partilhou o seu percurso na investigação e explicou os objetivos do projeto distinguido, centrado na relação entre ritmo circadiano e leucemia linfoblástica aguda (LLA), o cancro pediátrico mais frequente.
1. Pode partilhar o seu percurso enquanto investigador(a) e o que o(a) motivou a dedicar-se à oncologia pediátrica?
Licenciei-me em Biologia, na Universidade de Coimbra e fui um dos primeiros alunos do programa de doutoramento GABBA, da Universidade do Porto, que me permitiu procurar laboratórios para o trabalho experimental em alguns dos melhores institutos do mundo. Acabei por ir para Boston nos Estados Unidos, para o Dana-Farber Cancer Institute e a Harvard Medical School. Eu queria tentar fazer investigação em cancro ou imunologia. No Dana-Farber, acabei por encontrar um sítio onde podia combinar estes dois interesses, embora de uma forma muito peculiar: estudando um cancro que afecta células do sistema imune. A leucemia linfoblástica aguda, ou LLA, é um cancro do sangue que resulta da expansão anormal de linfócitos T e B (células essenciais para o bom funcionamento do sistema imune) que não completaram a sua diferenciação. Ora, acontece que a LLA é o cancro pediátrico mais comum. Acabei, assim, por me dedicar à investigação em oncologia pediátrica, que continuou até aos dias de hoje, enquanto director de laboratório no GIMM (Instituto Gulbenkian de Medicina Molecular) e professor associado na Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa.
2. Qual é a principal questão científica que orienta o seu projeto e que lacuna no conhecimento pretende colmatar?
O ritmo circadiano é um mecanismo fisiológico complexo, que afecta todas as nossas células, e que permite antecipar alterações cíclicas com um período aproximado de 24 horas. Ou seja, é uma forma de nos adaptarmos melhor a um ambiente que repetidamente vai oscilando entre dia e noite, quente e frio, etc. As questões que pretendemos responder com o nosso projecto, que é de natureza fundamental, mas tem também uma visão aplicada, focada na ambição de melhor tratar as crianças que sofrem desta doença, são as seguintes: Será que é importante manter a maquinaria que existe dentro das nossas células para marcar o ritmo circadiano (o chamado “relógio molecular circadiano”) a funcionar correctamente para evitar o desenvolvimento de leucemia linfoblástica aguda? Será que a via molecular PI3K/AKT, que nós demonstrámos no passado estar sobreactivada neste tipo de leucemia contribuindo para a sua expansão, é regulada pelo ritmo circadiano e, portanto, oscila ao longo do dia? E, finalmente, e eventualmente o mais importante, conseguiremos usar essas oscilações da via PI3K/AKT para eliminar as células leucémicas usando um inibidor farmacológico da via de forma “cronoterapêutica”? Ou seja, conseguiremos diminuir a dose do inibidor e aumentar a sua eficácia através de uma administração mais inteligente e informada que integre o conhecimento do ritmo circadiano?
3. De que forma os resultados desta investigação poderão, no futuro, traduzir-se em melhores diagnósticos, tratamentos ou qualidade de vida para as crianças e jovens com cancro?
A LLA, como já disse, é o cancro pediátrico mais frequente. A LLA de tipo T é menos comum do que a LLA que afecta linfócitos B, mas é, regra geral, de mais alto risco e, portanto, tende a ser tratada com quimioterapia mais intensiva que, apesar de bastante eficaz, resulta também com frequência em efeitos secundários de curto e longo prazo – que podem ter consequências significativas na qualidade de vida das crianças em tratamento e ter impacto também a longo prazo naquelas que (felizmente a larga maioria) se curam da doença. Para além disto, convém salientar que há ainda crianças que não respondem aos tratamentos convencionais ou que acabam por recidivar. Enquanto que em LLA-B há a possibilidade de usar estratégias de imunoterapia para esses casos, tal não acontece ainda em LLA-T. Ora, o que o nosso projecto pretende é dar passos no sentido de potenciar a aplicação de um outro tipo de estratégia (as chamadas terapias dirigidas) em contexto clínico, fazendo-o de uma maneira que ainda não foi tentada para este tipo de cancros: administrando inibidores de uma via molecular de que as células leucémicas dependem (a via PI3K/AKT que já mencionei) de uma maneira que tem em consideração as oscilações circadianas dessa via. Ou seja, aquilo a que chamamos de “cronoterapia dirigida”. Quais as potenciais vantagens, se tivermos sucesso? Diminuir a dose e aumentar a eficácia desses inibidores, por forma a melhor erradicar o tumor sem aumentar efeitos secundários indesejáveis. Se conseguirmos demonstrar (e saliento o “SE”, uma vez que, em ciência, nunca há resultados garantidos à partida) que a nossa estratégia resulta em LLA de células T, então poderemos ver se o mesmo se aplica a LLA-B ou a outros tipos de cancro.
4. Quais considera serem atualmente os principais desafios da investigação em oncologia pediátrica em Portugal — e que oportunidades identifica?
A resposta não é fácil. Há vários níveis que temos de ter em conta. De que género de investigação estamos a falar? Fundamental? Translacional? Clínica? Uma vez que estou muito mais a par das duas primeiras, tenho receio de não ser rigoroso na minha análise. Ora, para um cientista, esse seria um pecado capital. Sei que a investigação clínica, por exemplo, tem necessidades muito próprias, incluindo de recursos humanos dedicados, que já foram identificadas e para as quais é necessário apoio e investimento estrutural. A articulação entre os ministérios da Saúde e da Ciência seria de grande importância. No que toca à investigação mais fundamental, seria importante aumentar a massa crítica e melhorar o diálogo entre os cientistas e os clínicos. Esse diálogo é muito importante. Um diálogo que permita que os cientistas entendam as perguntas de maior relevância clínica e possam montar estratégias, em parceria com os clínicos, para melhor as responder. E também um diálogo que faça com que os clínicos compreendam o valor daquilo que não parece ter valor nenhum imediato, mas que pode vir a ser a chave para melhores tratamentos no futuro. Estamos a falar de pessoas incrivelmente competentes e dedicadas de um lado e de outro que, quando se juntam, conseguem coisas extraordinárias.
5. Que papel têm a colaboração internacional e os ensaios clínicos no avanço da investigação nesta área? (opcional, se fizer sentido para o projeto)
A ciência, aquela que tem real impacto, hoje em dia raramente se faz sem envolver colaborações internacionais. São fundamentais por uma questão de escala, uma vez que cancros pediátricos são, felizmente, raros. E são fundamentais por uma questão de partilha de conhecimento mais eficaz e sinérgica. Ensaios clínicos são, evidentemente, o corolário. Sem eles, não temos como transformar conhecimento biológico em aplicação real, não temos como confirmar se aquilo que funcionou muito bem em células em cultura ou em modelos animais vai de facto demonstrar eficácia em doentes.
6. Que significado tem para si receber o Prémio Rui Osório de Castro / Millennium bcp e de que forma este apoio contribui para a concretização do projeto?
Para nós é uma enorme honra e um estímulo. A Fundação tem feito um trabalho notável em muitos aspectos concretos para benefício das crianças que sofrem de cancro e das suas famílias. Seria relativamente fácil negligenciar a investigação e optar por apoiar iniciativas mais imediatas e certamente também de valor, mas eu gostaria de elogiar a coragem e visão da Fundação para investir em conhecimento científico – mesmo que este nem sempre chegue a bom porto, aliás sobretudo por isso. Para mim, para a Patrícia Amaral, a estudante de doutoramento que é o motor deste projecto com o seu entusiasmo e dedicação, e para o nosso grupo, o Prémio Rui Osório de Castro é não apenas prestigiante, mas também um contributo concreto para continuarmos a avançar com um trabalho que é complexo e difícil, mas que nos entusiama no dia a dia.