Cientistas do St. Jude Children’s Research Hospital, nos Estados Unidos, criaram um novo mapa de mutações genéticas presentes num dos tipos de cancro infantil mais comummente diagnosticados, a leucemia linfoblástica aguda.
A investigação é a primeira a fornecer uma visão abrangente da genómica de todos os subtipos deste tipo de leucemia, servindo como um guia fundamental para médicos e cientistas entenderem o desenvolvimento da doença e melhorarem os resultados dos tratamentos.
“Neste estudo, fomos capazes de definir de forma abrangente o número e tipo de genes alterados recorrentemente que são encontrados na leucemia linfoblástica aguda infantil”, um dos autores, Charles Mullighan, em declarações à revista Nature Genetics.
“Por causa da escala do estudo, pudemos identificar muitos genes recém-implicados que não haviam sido ainda descobertos e demonstrar que eles se enquadram em várias novas vias celulares”.
Devido aos progressos feitos nos últimos anos, hoje em dia a maioria das crianças com leucemia linfoblástica aguda sobrevive – ainda assim, alguns pacientes não respondem bem à terapia.
Os cientistas acreditavam que as diferenças na genética do cancro desses pacientes poderiam prever as respostas ao tratamento. Por exemplo, a equipa de cientistas do St. Jude descobriu que na leucemia que normalmente é considerada de baixo risco, um único rearranjo genético específico estava associado a um risco significativamente maior de recidiva.
Se os cientistas entenderem o impacto das diferenças genéticas, no futuro os médicos poderão sequenciar o cancro dos pacientes antes de iniciar o tratamento. Isso permitirá que os médicos personalizem os tratamentos individualmente, com base na sua genética dos pacientes e na probabilidade de estes responderem a diferentes terapias.
Mas antes de serem capazes de transpor essas terapias personalizadas para o ambiente clínico, os cientistas precisam de mapear as diferentes mutações que impulsionam o desenvolvimento da leucemia em todos os seus diversos subtipos.
“As descobertas deste estudo definem claramente muitos subtipos genéticos diferentes de leucemia linfoblástica aguda”, explicou outro dos autores, Stephen P. Hunger.
“Vários desses subtipos genéticos eram anteriormente desconhecidos. Também conseguimos identificar mutações secundárias e terciárias comuns que levam ao desenvolvimento da leucemia linfoblástica aguda. Fomos capazes de identificar novos caminhos para direcionar tratamentos de medicina de precisão para melhorar potencialmente as taxas de cura e reduzir os efeitos secundários dos tratamentos a curto e longo prazo.”
Segundo os cientistas, esta investigação “foi única porque incluiu 2 574 amostras pediátricas de pacientes com leucemia linfoblástica aguda”. Em comparação, estudos anteriores apenas analisaram centenas de amostras, ou menos.
Os investigadores do St. Jude colaboraram com o Children’s Oncology Group para recolher amostras ao longo de mais de uma década. As amostras foram submetidas a uma combinação de sequenciamento de genoma completo, exoma completo ou transcriptoma. Os cientistas compararam as sequências para encontrar padrões nas mutações.
“Esses padrões podem servir como roteiros para entender como o cancro se desenvolve e de que forma ele pode responder ao tratamento”.
“O estudo demonstra o poder dos dados”, disse Jinghui Zhang, um dos investigadores envolvidos neste trabalho.
“Se não tivermos um número suficiente de amostras de pacientes, não temos poder estatístico para encontrar drivers presentes com baixa prevalência. Quando tivemos acesso a esse ‘poder estatístico’, encontrámos um subgrupo de novos drivers envolvidos no desenvolvimento da leucemia linfoblástica aguda.”
“Os novos drivers incluíram um tipo de modificação de proteína, o que foi realmente empolgante, porque nunca antecipámos no passado que esse grupo de proteínas estaria envolvido no início”.
Os cientistas procuraram por novas mutações nos drivers; em média, as amostras tinham quatro mutações que levaram ao desenvolvimento da leucemia linfoblástica aguda.
No geral, o grupo identificou 376 genes com mutações significativas que potencialmente impulsionam o desenvolvimento da doença; 70 dos genes nunca foram implicados em casos de leucemia linfoblástica aguda.
Os cientistas também encontraram diferenças nas mutações presentes nos subtipos de leucemia linfoblástica aguda, o que pode afetar o atendimento clínico. Por exemplo, dois desses grupos envolveram rearranjos genéticos específicos que diferiram pela expressão do gene CEBPA/FLT3 ou NFATC4.
Esta observação pode ter implicações clínicas, pois novos inibidores de FLT3 estão em ensaios clínicos, sugerindo que os subtipos de LLA CEBPA/FLT3 podem ser sensíveis a essas terapias, mas o outro subgrupo pode não ser.
O trabalho dos cientistas revelou a sequência de eventos de mutação em muitos casos de leucemia linfoblástica aguda, com potenciais implicações para o tratamento.
Na leucemia linfoblástica aguda de células B hiperdiploide, as células cancerígenas têm pelo menos cinco cromossomas a mais do que o normal – uma questão de longa data tem sido o momento relativo dos ganhos cromossómicos e outras mutações no desenvolvimento da leucemia linfoblástica aguda de células B hiperdiploide.
A compreensão desse processo forneceria informações importantes sobre como a leucemia se desenvolve.
Os cientistas rastrearam a ordem dos eventos que levaram à leucemia linfoblástica aguda de células B hiperdiploide usando modelagem computacional da sequência de mutações e dados de ganho cromossómico. Isso mostrou que, na maioria dos casos deste subtipo, os ganhos cromossómicos parecem ocorrer cedo e de uma só vez.
Assim, as células pré-cancerígenas ganham mais mutações, em parte devido ao dano ao ADN induzido pela luz ultravioleta (UV). A descoberta mostrou que o dano UV contribui para o desenvolvimento da leucemia linfoblástica aguda, uma noção anteriormente controversa.
Fonte: St. Jude Children’s Research Hospital