Charles W. M. Roberts, do St. Jude Children’s Research Hospital (EUA), defende que o cancro pediátrico está a entrar numa nova fase: deixar para trás a lógica de tratamentos “para todos” e passar a identificar e atacar vulnerabilidades específicas de cada tumor, com terapias de maior precisão e, idealmente, menos tóxicas.
O que mudou desde os anos 60
Roberts lembra que, nos anos 60, apenas cerca de 20% das crianças com cancro nos Estados Unidos (EUA) sobreviviam. Hoje, esse valor ultrapassa 85%. Grande parte desse progresso veio da quimioterapia tradicional, que danifica componentes essenciais das células e afeta mais as células cancerígenas porque estas continuam a dividir-se e ignoram “travões” do ciclo celular.
O problema é que esta estratégia é “bruta”: causa toxicidade relevante e pode deixar efeitos tardios, incluindo segundos cancros. Roberts considera que o potencial máximo desta abordagem está perto de ser atingido e sublinha que o cancro continua a ser uma das principais causas de morte por doença em crianças em países desenvolvidos, o que reforça a necessidade de novas soluções.
A chave: descobrir do que o cancro depende
A proposta é identificar o que torna as células tumorais especialmente vulneráveis. Um exemplo são os rastreios genómicos funcionais, que testam, gene a gene, quais são essenciais para a sobrevivência do tumor.
Roberts destaca o Pediatric Cancer Dependencies Accelerator (PedDep Accelerator), uma colaboração entre o St. Jude, o Broad Institute e o Dana-Farber/Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center, que faz rastreios em larga escala em centenas de linhas celulares. Se “desligar” um gene matar seletivamente células de um determinado tumor, isso revela uma vulnerabilidade que pode ser transformada num alvo terapêutico.
O caso SWI/SNF e o gene SMARCB1
O laboratório de Roberts estuda o complexo SWI/SNF, porque mutações nos genes que codificam as suas subunidades aparecem em mais de 20% dos cancros humanos. Um modelo central do seu trabalho são os tumores rabdoides malignos, um cancro pediátrico muito agressivo que pode ser causado por uma única mutação: inativação do gene SMARCB1, uma subunidade do SWI/SNF.
Como estes tumores têm genomas mais simples, tornam-se úteis para perceber como a alteração do SWI/SNF causa cancro e, ao mesmo tempo, cria pontos fracos. Ao comparar cerca de 20 linhas celulares de tumores rabdoides com cerca de mil outras linhas, a equipa identifica dependências específicas ligadas à perda de SMARCB1, com mais robustez estatística.
Segundo Roberts, muitas fragilidades descobertas estão ligadas ao próprio funcionamento do SWI/SNF: proteínas que cooperam com este complexo e proteínas que o “contrariam” podem tornar-se essenciais quando o SMARCB1 falha. Isso cria oportunidades para desenvolver fármacos e avançar para testes clínicos.
Tecnologias que tornam possível atacar alvos antes “impossíveis”
Roberts destaca várias tecnologias que estão a mudar o que é possível tratar:
- PROTACs e molecular glues: em vez de apenas bloquear uma proteína, fazem com que a célula a destrua.
- Avanços computacionais: previsão estrutural e modelação in silico para desenhar moléculas com maior precisão.
- Imunoterapia: abordagens como CAR T-cells e conjugados anticorpo-fármaco.
- Terapias baseadas em ARN: já com impacto noutros contextos, agora a ser exploradas no cancro, apesar do desafio adicional da evolução clonal do tumor.
A ideia central é que a combinação de melhor identificação de alvos e novas modalidades terapêuticas está a criar uma mudança real de paradigma.
Do laboratório ao doente: o obstáculo não é só científico
Roberts sublinha que a tradução para a clínica tem sido historicamente lenta e que, no cancro pediátrico, existe um desafio estrutural: muitos tumores são raros e biologicamente diferentes dos cancros de adultos, o que reduz o interesse comercial.
A resposta, defende, passa por infraestruturas e parcerias que liguem ciência fundamental, desenvolvimento translacional e cuidados clínicos, com incentivos regulatórios e modelos colaborativos de financiamento. É neste contexto que refere o PedDep Accelerator e as St. Jude Research Collaboratives, que financiam trabalho com cientistas de 19 outras instituições.
“Ponto de viragem”
Roberts compara o momento atual a uma convergência tecnológica: quando a compreensão biológica, a identificação precisa de vulnerabilidades e as tecnologias terapêuticas se alinham, abre-se uma nova era. A expectativa é acelerar o desenvolvimento de tratamentos mais eficazes e aumentar o número de curas no cancro pediátrico.
Fonte: Nature