Os tumores rabdoides (RT) são um tipo raro de cancro pediátrico que pode surgir no sistema nervoso central, nos rins, no fígado e nos tecidos moles. Afetam sobretudo bebés e crianças muito pequenas e continuam a ter um prognóstico difícil: em média, a sobrevivência aos cinco anos situa-se em cerca de 30–40%, podendo ser inferior a 30% em grupos de maior risco. Em toda a Europa e nos Estados Unidos (EUA), são diagnosticados cerca de 200 casos por ano.
Porque é urgente encontrar novas opções
O tratamento atual inclui, em muitos casos, cirurgia, quimioterapia intensiva e radioterapia. Embora possa controlar a doença em algumas situações, está associado a toxicidades importantes a curto e a longo prazo — incluindo impactos no desenvolvimento cerebral quando o tumor é intracraniano.
Por isso, há uma necessidade clara de terapias dirigidas (targeted) que aumentem a eficácia e reduzam a toxicidade.
O que este trabalho fez
Uma revisão detalhada da investigação existente foi seguida de um workshop internacional com especialistas europeus e norte-americanos (clínicos, investigadores e representantes de doentes), com objetivos práticos:
- rever dados sobre epidemiologia e sobrevivência;
- discutir alvos terapêuticos ligados à biologia destes tumores;
- perceber que alvos são mais “tratáveis” do ponto de vista de desenvolvimento de medicamentos;
- priorizar quais os alvos e combinações de fármacos que devem avançar primeiro para estudos pré-clínicos e ensaios iniciais.
O workshop foi o primeiro de uma série da LifeArc e baseou-se num levantamento internacional de necessidades não satisfeitas em oncologia pediátrica (documento disponível aqui: LifeArc – Unmet needs childhood cancer).
Um ponto-chave: tumores diferentes, mas uma biologia comum
Apesar de surgirem em locais diferentes (intracranianos e extracranianos), estes tumores partilham, na maioria dos casos, uma alteração central: inativação de dois “copies” (bialélica) do gene SMARCB1 (muito frequentemente) ou, mais raramente, SMARCA4. Isso significa que, em muitos casos, a estratégia terapêutica pode ser semelhante — com um desafio adicional quando o tumor está no cérebro: o medicamento precisa de atravessar a barreira hematoencefálica.
Alvos prioritários para novas terapias
Os participantes do workshop ordenaram as prioridades para desenvolvimento de novos tratamentos, com destaque para:
- DCAF5: identificado como o alvo com maior prioridade para descoberta de fármacos (incluindo a possibilidade de desenvolver moléculas que promovam a degradação de proteínas).
- MDM2: um alvo importante por estar ligado ao controlo da proteína p53, crucial na resposta das células ao cancro.
- EZH2: os dados sugerem que degradadores de EZH2 podem ter mais potencial do que apenas inibidores (porque podem interferir de forma mais completa com o papel de EZH2 no complexo PRC2).
- Inibidores de FGFR e PDGFR: poderão ter utilidade em subgrupos, e foi defendido que o estado de PDGFR pode ajudar a identificar quem beneficia mais.
- BRD9/ncBAF e EP400/TIP60: alvos com racional científico, mas com preocupações relevantes, incluindo risco de toxicidade (sobretudo quando se pensa no desenvolvimento do sistema nervoso central).
Combinações que devem avançar primeiro (pré-clínica)
O workshop deu prioridade à avaliação robusta, em modelos laboratoriais, de combinações com racional biológico forte e potencial de chegar mais depressa a ensaios precoces, incluindo:
- EZH2 + MDM2
- MDM2 + inibidores seletivos de exportação nuclear (SINE)
- EZH2 + SINE
- EZH2 + EED
- EZH2 + aurora kinase B
Porque esta abordagem pode acelerar resultados
A ideia central é evitar esforços dispersos e avançar com um plano coordenado: desenvolver fármacos, testar rapidamente em fases iniciais, tomar decisões claras de “avançar ou parar” e, quando há sinal positivo, passar a estudos confirmatórios e, mais tarde, à primeira linha.
Fonte: Nature