Um grupo de investigadores do Princess Máxima Center (Países Baixos) descobriu uma forma de ultrapassar uma das principais barreiras que têm limitado o sucesso da terapia celular CAR-T em crianças com neuroblastoma. A investigação revelou uma nova estratégia que pode tornar esta imunoterapia mais eficaz em tumores sólidos pediátricos agressivos.
O neuroblastoma é um tumor do sistema nervoso que afeta, anualmente, cerca de 25 a 30 crianças nos Países Baixos. Quando a doença regressa após o tratamento ou já se encontra disseminada no momento do diagnóstico, o prognóstico é reservado, tornando urgente o desenvolvimento de terapias mais eficazes.
Porque é que o CAR-T ainda não funciona bem no neuroblastoma?
A terapia celular CAR-T — onde as próprias células imunitárias da criança são modificadas para reconhecer e atacar células tumorais — tem mostrado bons resultados em leucemias. No entanto, os resultados têm sido limitados no neuroblastoma.
Josephine Strijker, investigadora no grupo de Molenaar, observou que os CAR-T funcionam melhor em tumores pequenos, sugerindo que os tumores maiores inibem o sistema imunitário. A equipa decidiu então explorar esta hipótese.
Judith Wienke, na altura investigadora pós-doutorada, estudou como os tumores neuroblastoma interagem com as células imunitárias. Descobriu que estes tumores libertam uma proteína — o fator inibidor da migração de macrófagos (MIF) — que suprime a resposta imunitária, tornando os CAR-T ineficazes.
Quebrar as defesas do tumor
Para testar se seria possível reverter esta situação, a equipa usou um fármaco experimental, desenvolvido na Universidade de Groningen (Países Baixos), que degrada a proteína MIF. Nos testes de laboratório e em modelos animais, os CAR-T voltaram a funcionar: atacaram o tumor de forma eficaz quando o MIF foi bloqueado.
“Com esta abordagem, tornamos o tumor novamente vulnerável ao sistema imunitário”, explica Wienke. “Aumentamos assim a probabilidade de que os CAR-T funcionem em crianças com neuroblastoma de alto risco.”
Próximo passo: ensaios clínicos
O objetivo agora é continuar a estudar esta combinação — CAR-T com inibidor de MIF — e melhorar o protótipo do fármaco (uma molécula PROTAC). Esta investigação poderá abrir caminho a ensaios clínicos em crianças com neuroblastoma que não respondem às terapias convencionais.
“Estamos habituados a tentar melhorar as próprias células CAR-T. Neste estudo, pensámos ao contrário: e se preparássemos o tumor para que fosse mais sensível aos CAR-T?”, resume Wienke. “O nosso trabalho aproxima esta terapia inovadora da realidade para mais crianças.”
O estudo, publicado na European Journal of Cancer, contou com colaborações internacionais, incluindo equipas de Filadélfia (EUA), Londres (Reino Unido) e Singapura, com apoio de organizações como a Villa Joep e a Royal Netherlands Academy of Arts and Sciences.
Fonte: Princess Máxima Center