O linfoma anaplásico de células grandes, uma forma de linfoma não-Hodgkin, é o linfoma agressivo mais comum em crianças. Tratamentos com quimioterapia e radioterapia não curam cerca de 30 por cento dos casos. Quando este tipo de cancro é influenciado pelo oncogene ALK – que é o que ocorre com a maioria das crianças – fármacos inibidores de quinase como o crizotinib são muito eficazes em bloquear o crescimento do tumor. E também não promovem os graves efeitos colaterais da quimioterapia.
No entanto, os inibidores de ALK também são muito caros e devem ser tomados durante toda a vida. Se os pacientes pararem a medicação, o linfoma volta. O investigador Roberto Chiarle, hematopatologista e cientista do Hospital Infantil de Boston, nos Estados Unidos, investigou o porquê disto acontecer.
“Os inibidores de ALK podem controlar o linfoma, mas não é possível chegar à cura. Por que razão as células do linfoma persistem por tanto tempo?”, questionou o investigador, que já fez descobertas importantes e cujo estudo foi publicado na revista Science Translational Medicine.
O objetivo agora é testar uma nova terapia combinada, com base nas suas descobertas, em pacientes com linfoma anaplásico de células grandes recidivante. No futuro, Chiarle acredita que este novo tratamento pode até evitar a necessidade de quimioterapia.
Chiarle e os seus colegas da Universidade de Torino, em Itália, desenvolveram um modelo microfluídico tridimensional de um vaso num chip, revestido com células endoteliais. Eles adicionaram células de linfoma e mostraram que, quando estas estavam alojadas no vaso, os inibidores de ALK não as matavam.
Eles descobriram ainda que as células endoteliais produziam duas proteínas, CCL19 e CCL21, que permitem que as células do linfoma sobrevivam, mesmo quando os inibidores da quinase impedem que as células cresçam e se possam espalhar. O efeito dessas proteínas é ténue: apenas as células próximas aos vasos são beneficiadas, mas é o suficiente para as manter vivas. Quando essas proteínas foram retiradas em testes realizados em laboratório, as células sofreram apoptose e morreram.
“Os inibidores de ALK são muito potentes contra o linfoma”, disse Chiarle. “Mas, quando são suspensos, as células imediatamente começam a proliferar-se novamente”, explicou.
A equipa de investigadores mostrou que as proteínas CCL19 e CCL21 ativam o PI3K por meio do recetor CCR7. O bloqueio dessa via – seja pela exclusão do gene do recetor ou pela inibição do PI3K – matou as células do linfoma persistente.
Atualmente, há um inibidor de PI3K, o medicamento duvelisibe, usado clinicamente para tratar a leucemia e outras formas de linfoma. Quando Chiarle e os seus colegas administraram uma combinação dos fármacos duvelisib e crizotinib em ratinhos com linfoma anaplásico humano de células grandes, muitos animais ficaram curados.
“Outros eventualmente desenvolveram linfoma novamente, mas muito mais tarde”, acrescentou Chiarle. “Ao otimizar essa combinação, esperamos aumentar a percentagem de doentes que será curada”, frisou.
Um estudo clínico de Fase 1 para avaliar o tratamento deste tipo de linfoma com uma combinação dos medicamentos crizotinib e duvelisib está agora em fase de planeamento para crianças e adultos com linfoma anaplásico de células grandes nos quais a quimioterapia falhou.
Chiarle espera que este estudo possa permitir que os pacientes sejam tratados sem quimioterapia, evitando a toxicidade e o risco de cancros secundários.
“Os inibidores de ALK funcionam muito bem como tratamento de primeira linha para outros tipos de cancro, e acreditamos que combiná-los com duvelisib pode fornecer uma cura sem quimioterapia para uma grande parte dos linfomas anaplásicos de células grandes. Isso é importante especialmente para crianças que viverão por décadas”, concluiu o investigador.
Fonte: Answers Childrens Hospital