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Pesquisa
Um projecto da Fundação Rui Osório de Castro


Estudo pré-clínico aponta para potenciais alvos de leucemia pediátrica agressiva
2018-07-12
Fonte: Medical Xpress

Quando um defeito no cromossoma 11q23 interrompe a programação genética das células do sangue, causa um cancro sanguíneo agressivo e mortal, a leucemia mieloide aguda.

Com uma taxa de sobrevivência entre 20% a 40% e uma necessidade urgente de melhores tratamentos, cientistas do Cincinnati Children’s Hospital, nos Estados Unidos, acreditam ter encontrado um potencial alvo terapêutico para a doença, através de testes laboratoriais pré-clínicos realizados em células humanas doadas e em ratos. 

Quando os cientistas bloquearam a molécula alvo em células de leucemia mieloide aguda humanas, em combinação com outros tratamentos conhecidos, as células cancerígenas morreram e foram substituídas por glóbulos brancos saudáveis, de acordo com o estudo, publicado no Journal of Experimental Medicine.

A molécula alvo é a proteína F-box associada à quinase S da fase S (Skp2). O Skp2 degrada outra proteína chamada p27Kip1 que é importante para a formação de células sanguíneas saudáveis.

Embora os resultados do estudo não estejam prontos para aplicação clínica, sugerem um possível caminho para o desenvolvimento de terapias eficazes direcionadas para a leucemia mieloide aguda. 

"O nosso trabalho fornece uma visão mecanicista completa da função dos programas genéticos e moleculares que conduzem esta leucemia, e explora esses processos para identificar alvos terapêuticos acionáveis", explicaram.

Uma razão pela qual a leucemia mieloide aguda é tão difícil de tratar é que ela reaparece agressivamente após uma terapia inicial, que parece, a princípio, diminuir a doença nas células sanguíneas. 

Mas a leucemia mieloide aguda é reabastecida pelas chamadas células-tronco de leucemia, células sanguíneas cancerígenas que “esperam” para escapar ao tratamento antes de iniciarem uma recidiva total da doença.

Os investigadores acreditam que foram capazes de identificar e desabilitar a programação genética e molecular que transforma as células-tronco de leucemia em leucemia mieloide aguda. 

Mas chegar a este ponto exigiu um extenso trabalho que envolveu análises bioquímicas extensas de células de leucemia mieloide aguda doadas por pacientes e que deram informações abrangentes sobre os alvos e funções da via de sinalização molecular miR-196 na leucemia mieloide aguda, que os autores do estudo disseram ser amplamente desconhecida. 

O microRNA miR-196 inclui uma família de microRNAs que ajudam a regular outros alvos moleculares no núcleo da célula. Esses outros alvos dependem do tipo de célula na qual o microRNA está a funcionar. 

Os especialistas inseriram imitadores do microRNA miR-196 em células de leucemia MLL-AF9 para incorporá-las na máquina celular. De seguida, “desmontaram” as células para análise e identificaram alvos moleculares do miR-196 nas células da leucemia.

Depois de identificados os alvos do miR-196, foi feita uma triagem genética para alvos do miR-196 em células de leucemia mieloide aguda de ratos; estas experiências concluíram que certos alvos de microRNA são mais importantes que outros na manutenção e disseminação das células-tronco de leucemia. 

Testes adicionais nas células incluíram uma análise assistida por computador do Banco de Dados de Assinatura Molecular, um recurso de pesquisa multi-institucional compartilhado, que permitiu identificar um conjunto de genes que aparecem em grande número na leucemia MLL-AF9. 

Este processo foi seguido por testes bioquímicos adicionais nas células, que revelaram que o miR-196 atinge diretamente, e inibe, um gene chamado Cdkn1b / p27Kip1, que controla a programação molecular em células-tronco de leucemia que lhes permite manter leucemia MLL-AF9 agressiva.

Os investigadores descobriram ainda que, quando o miR-196 atinge o Cdkn1b / p27Kip1, acelera a progressão do MLL-AF9 ao ligar anormalmente a atividade das células-tronco ao crescimento de células de leucemia.

Com os dados a sugerirem que a elevação dos níveis de proteína p27Kip1 pode ser uma terapêutica para pacientes com leucemia mieloide aguda, os especialistas investigaram uma via molecular relacionada que também regula a p27Kip1; esta via produziu o alvo de tratamento final Skp2, que degrada a proteína p27 e reduz a sua expressão.

Ao usarem uma pequena molécula experimental chamada SLZ P1041, que inibe o Skp2 em diferentes linhagens de células de leucemia mieloide aguda humanas, este eliminou a doença, dependendo da dosagem usada.

Assim, os especialistas acreditam que esta nova abordagem “representa uma nova oportunidade para a terapêutica da leucemia mieloide aguda”. 
 
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