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Pesquisa
Um projecto da Fundação Rui Osório de Castro


Investigadores descobrem nova via como alvo para medicina de precisão contra tumor cerebral comum
2017-11-16
Fonte: Medical Xpress

Cientistas do St. Jude Children's Research Hospital, nos Estados Unidos, descobriram um alvo promissor para medicamentos de precisão para bloquear um mecanismo que leva a vários tipos de cancro, incluindo cerca de 30% dos casos do tumor cerebral meduloblastoma.

Os resultados da pesquisa foram publicados na revista Developmental Cell.

O meduloblastoma desenvolve-se no cerebelo na parte anterior do cérebro e ocorre em cerca de 400 crianças e adolescentes, anualmente, nos Estados Unidos, o que o torna no tumor cerebral maligno mais comum no cérebro.

Em cerca de 30% dos pacientes, o caminho de sinalização chamado Sonic Hedgehog é indevidamente ligado e impulsiona a proliferação celular. A via é normalmente ativa no cérebro durante o desenvolvimento fetal.

Os cientistas demonstraram que, assim como os fabricantes dependem de fornecedores para manter as linhas de montagem em execução, a via Sonic Hedgehog depende de outro caminho, a via mTORC1, para funcionar. A inibição da mTORC1 interrompeu a via de sinalização do Sonic Hedgehog e prolongou significativamente a vida de ratos com o meduloblastoma.

Os investigadores usaram um medicamento de investigação para inibir o mTORC1, intitulado INK128, que está em ensaios clínicos para o tratamento de outro tumor cerebral, o glioblastoma e outros tumores sólidos.

De acordo com o artigo publicado, “o papel do mTORC1 na via Hedgehog foi inesperado e destaca a via mTORC1 como um alvo molecular potencialmente importante para desenvolver medicamentos de precisão muito necessários para pacientes com o subtipo de meduloblastoma Sonic Hedgehog".

Os resultados também dão esperança à combinação de terapias específicas para melhorar os resultados e aliviar os efeitos secundários do tratamento; atualmente, o tratamento do meduloblastoma envolve cirurgia, radiação e quimioterapia e não cura entre 20% a 30% dos pacientes, além de que a terapia muitas vezes também tem consequências debilitantes ao longo da vida para os sobreviventes.

Usando ferramentas genéticas, bioquímicas e farmacológicas, os investigadores mostraram que o mTORC1 faz parte de um passo anteriormente não reconhecido na via de sinalização Hedgehog. A perda ou inibição da sinalização de Hedgehog reprimida pelo mTORC1 no cérebro de ratos inibe o crescimento do meduloblastoma, mesmo em animais resistentes a um inibidor de Hedgehog Sonic em uso clínico para o tratamento do meduloblastoma.

Os cientistas demonstraram que a via Hedgehog dependia de mTORC1 para libertar a maquinaria celular para esta sintetizar proteínas, incluindo a proteína Smoothened, um componente-chave da via Hedgehog. A síntese de proteínas é suprimida por uma proteína chamada 4EBP1. Foram ainda verificadas amostras de tumores de meduloblastoma humano e encontrados níveis elevados da proteína 4EBP1 fosforilada em dois subtipos de meduloblastoma, o que sugere que o mTORC1 pode influenciar o desenvolvimento do tumor noutras formas ainda desconhecidas.

Por fim, o estudo mostrou que o INK128 inibiu a fosforilação do 4EBP1 via mTORC1 no meduloblastoma.

Os investigadores acreditam assim que uma terapia de combinação pode oferecer uma estratégia promissora para cancros como o meduloblastoma, que é conduzido pela sinalização Sonic Hedgehog anormal.

 
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